白色念珠菌

已有许多分子种系发生学的研究以不同数量、种类的基因串行分析念珠菌属中各物种的亲缘关系[11][26][27]。念珠菌属中，与白色念珠菌关系最近的物种为都柏林念珠菌（C. dubliniensis），两者组成的演化支与热带念珠菌（C. tropicalis）互为姊妹群，而三者组成的演化支又与近平滑念珠菌（C. parapsilosis）和长孢洛德酵母（Lodderomyces elongisporus）组成的演化支互为姊妹群，以上类群均以双倍体的形式存在，不同于多数真菌为单倍体，显示其共祖可能发生了单倍体-双倍体的转换。这些双倍体的类群与其他单倍体的类群（季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌与汉逊德巴利酵母）共同组成念珠菌演化支（Candida clade），以上类群均将密码子CUG编码为丝胺酸，而不像绝大多数生物将其编码为白胺酸，显示念珠菌演化支的共祖可能发生了一次CUG密码子对应的tRNA重组。念珠菌属并非单系群[28]，同属念珠菌属的光滑念珠菌不属于念珠菌演化支，而是与酿酒酵母等酵母菌关系较近，共同组成酵母菌演化支（Saccharomyces clade），与其他念珠菌的亲缘关系较远[11]。

白色念珠菌是用来研究真菌感染的重要模式生物[44]，许多研究团队开发了白色念珠菌的各种数据库与其分子生物学研究的工具[8]。2004年，多位研究者合作开发了念珠菌基因组数据库（Candida Genome Database, CGD），该数据库是由酵母菌基因组数据库修改而来，许多开发者过去也曾参与酵母菌基因组数据库的构建[45]。念珠菌基因组数据库最初提供白色念珠菌SC5314菌株的基因组信息，以全基因组霰弹枪定序法定序[46]。后来也陆续加入白色念珠菌的其他菌株与念珠菌属的其他物种[45]。

对白色念珠菌进行基因转殖后，常用的选择性标记包括CaNAT1（抗诺尔丝菌素）、MPA^r 与IMH3^r（抗霉酚酸）等，也有使用营养缺陷型者，例如URA3基因的产物为乳清酸核苷-5'-磷酸脱羧酶，是合成单磷酸尿苷所需的酵素，为白色念珠菌生长所必须，因此URA3营养缺陷型的突变株只有在成功转殖带有URA3的质粒后才能在不含尿嘧啶的特殊培养基中生长，URA3因而可作为基因转殖后的选择性标记，但许多研究显示转殖的URA3从质粒集成进染色体上的位点不同，会使其表现量不同而影响白色念珠菌的致病能力，而可能造成研究中判断转殖基因功能的困难[47]，为此已有研究团队开发组胺酸（HIS1）、白胺酸（LEU2）与精胺酸（ARG4）营养缺陷型的菌株与相应质粒，这些基因的转殖不会影响白色念珠菌的致病能力，以避免使用基因转殖研究特定基因对致病能力影响时，对研究结果造成干扰[48]。

以质粒进行基因转殖时，常用于酿酒酵母的质粒在白色念珠菌中多有在染色体外不稳定或基因表达效率低下的问题，有研究团队开发了适用于白色念珠菌基因转殖的CIp10（）质粒，以核糖体蛋白RP10[注 1]基因为集成进染色体中的同源串行，并带有用作选择性标记的URA3基因[50]，因其集成进染色体的位置固定，可避免URA3表现量因集成位点不同而有异，进而影响致病能力[48]。CIp10质粒可以高效率的转殖进白色念珠菌中，并有多个研究团队对其进行微调，设计出各种衍生的质粒[51][52]。

白色念珠菌为双态性真菌，可以酵母菌或菌丝的型式生长，其中酵母菌型生长时可进行出芽生殖，有时出芽产生的子细胞没有立即脱离，而形成类似菌丝的丝状外观，称为假菌丝（pseudohypha）[57]。白色念珠菌在实验室常用的标准培养液生长时通常呈酵母菌型，呈卵圆形，长约6微米[20]，不过温度、二氧化碳浓度、养分与酸碱值的些许改变便可能使其转换成菌丝型[58][59]，在仿真人体生理环境的培养基中生长时亦呈菌丝型。在适合其生长的环境下，白色念珠菌菌丝萌发时直径约为2.6微米，成熟菌丝直径则约为3.4微米[20]。两种型态在白色念珠菌感染人体时各有功能，酵母菌型较适合在血液中散播，菌丝型则有助于穿透组织、在器官中着生、躲避巨噬细胞的攻击、以及在医疗器材上形成生物薄膜[57][60][61]，这种型态转换与其致病力密切相关，不过仍有研究指出有无法进行此转换的菌株亦可进行感染。以小分子药物抑制白色念珠菌的酵母菌型─菌丝型转换可能有助于抑制其感染。[62][63]

另外白色念珠菌还在环境条件恶劣时，可以形成对逆境抗性较高的厚垣孢子。厚垣孢子多着生于从菌丝分枝出去之瓶状突起的端点[64]。

白色念珠菌（酵母菌型，正进行出芽生殖）

白色念珠菌（酵母菌型，形成假菌丝）

白色念珠菌（菌丝型）

上方为白色型的白色念珠菌，细胞呈圆形；下方则为混浊型，细胞形状较长。比例尺为5微米

除了酵母菌型-菌丝型转换外，白色念珠菌亦可进行高频率转换（high-frequency switching），在多种表型间相互转换，这种转换常是自然发生，并非由特定环境因子调控，且只发生在菌落中的部分细胞[56]。高频率转换最早于1985年由美国生物学家大卫·索尔的团队在SC5314菌株中发现，这种菌株可以在平滑（smooth）[注 2]、星状（star）、不规则皱纹状（irregular wrinkle）、环状（ring）、点状（stipple）、帽状（hat）与绒毛状（fuzzy）等七种表型间进行转换，不同表型间转换发生的频率各异，介于万分之一至十分之一之间，且紫外线的照射可大幅提升转换发生的频率[53][55]。高频率转换可能与某些基因表现的改变有关，有研究发现缺乏组蛋白脱乙酰酶SIR2的菌株出现高频率转换的几率大幅上升，显示控制转换的基因平时可能为SIR2所抑制[65]。在各种表型间转换的能力有助于白色念珠菌在不同环境下的生长[66]。

此调控图中，白色与金色框线分别代表在白色型中与混浊型中表现增加的基因，蓝色调控线条为根据上位效应实验结果所绘，红色调控线条表示WOR1对各基因的调控，为根据染色质免疫沉淀实验结果所绘，而箭头（表示促进）与横杠（表示抑制）为根据两种表型中各基因的表现增减判定。

白色型─混浊型转换（white-to-opaque switching）是白色念珠菌第二种被发现的高频率转换，于1986年由大卫·索尔团队在WO-1菌株中发现，其中白色型（white）的细胞呈圆形，形成白色、平滑的菌落，混浊型（opaque）的细胞形状则较长，形成灰色且较为扁平的菌落[54]。此转换是由WOR1（White to Opaque Regulator 1）蛋白调控，WOR1蛋白则受MTL基因调控，当MTLa与MTLα基因同时存在时，会产生a1-α2复合体，抑制WOR1蛋白的表现，进而抑制白色型─混浊型的转换[67]，又因混浊型是发生准性生殖的主要表型，进行准性生殖的几率比白色型高上百万倍[68][69]，自然环境中有高达95%的白色念珠菌都属MTLa/α型，因此难有此转换与交配发生[21][68]。

白色型─混浊型转换受到许多环境因子调控，其中氧化压力会促进白色念珠菌转为混浊型，温度的提升则会促进其转为白色型，因此在宿主体内（摄氏37度）生长时白色念珠菌多为白色型，但缺氧[注 3]、二氧化碳与N-乙酰葡糖胺[注 4]浓度高的环境（例如消化道中）可以亦可刺激白色型─混浊型转换，使白色念珠菌呈混浊型，因此感染宿主的白色念珠菌亦可能发生交配[71]。另外当白色念珠菌生长速率降低时，可能因细胞中得以累积足够浓度的WOR1蛋白，不因细胞分裂而快速被稀释，进而促进白色型─混浊型转换[68]。白色型─混浊型转换对白色念珠菌的致病力也有关联。白色型较适于体内的全身性感染，混浊型则较适于皮肤的浅表感染，两种型态对宿主免疫系统的反应与耐受性也有所不同，可能有助于感染[68]。

除了白色念珠菌外，同为念珠菌属且亦可感染人体的都柏林念珠菌与热带念珠菌也能进行白色型─混浊型转换[72]。2014年，有研究发现除了白色型与混浊型外，还有一种「灰色型」可与两型态相互转换，灰色型的白色念珠菌造成皮肤感染的能力比另外两种型态还强，发生交配的几率则介于两者之间，且白色型─灰色型的转换不需WOR1的参与。三种型态各有不同的基因表现，造成其型态、代谢、致病能力、适应宿主体内的环境与对逆境的抗性皆有所不同[72]。

除了白色型─混浊型转换外，还有许多新的白色念珠菌表型转换机制陆续被发现，分别存在不同菌株中[56]。从人体阴道中分离的部分菌株可以在菌丝量多与菌丝量少的菌落型态之间互相转换[73]。SC5314菌株还可进行白色型─消化道型的转换，消化道型（Gastrointestinally-IndUced Transition, GUT）是存在宿主消化道中的类型，其外型与混浊型相似，细胞形状较长、形成的菌落较扁，且从白色型转换的过程亦需WOR1蛋白参与，但以电子显微镜观察时可见其表面没有混浊型常有的突起，且基因表现亦与混浊型不同，并因维持MTLa/α的基因型而不像混浊型可以进行交配。消化道中可能含有刺激白色型白色念珠菌转换为消化道型的消息，此型的白色念珠菌主要在宿主消化道中行片利共生，不对宿主健康造成负面影响[74][75]。

白色念珠菌形成的生物薄膜

白色念珠菌还可形成结构复杂的生物薄膜，由圆球形的酵母菌、假菌丝与菌丝等各种型态的细胞与胞外基质组成，其基因表现与游离的细胞有很大的不同，其中Efg1、Tec1、Bcr1、Ndt80、Brg1与Rob1等六个转录因子对生物薄膜的形成特别重要，另外可能有上千个基因都对生物薄膜的形成有所影响[87][88]。生物薄膜可以多种机制提高白色念珠菌对抗真菌剂的抗性，包括增加外排泵的表现以将药物排出胞外，以胞外基质中的水解酶分解药物，以及形成抗性很强的休眠细胞（persister cells）。生物薄膜中的酵母菌还可以向外传播，这些细胞比起正常的酵母菌型细胞有较强的黏附力，形成新的生物薄膜的能力较强，具有较高的致病能力[88]。

白色念珠菌在环境中与人体中皆可形成生物薄膜。在医疗器材上，白色念珠菌是最常被发现的真菌种类[15]，导尿管、静脉导管、心律调节器、人工瓣膜、人工关节、隐形眼镜与假牙等医疗器材上均可能有白色念珠菌的生物薄膜生长。生物薄膜中的白色念珠菌较正常游离者对人体免疫系统的抗性较高，可能借由医疗器材入侵循环系统，造成严重的全身性感染，还可能使这些医疗器材无法正常运作[88]。

在人体中，白色念珠菌还可能与许多细菌共同形成生物薄膜，包括口腔中的转糖链球菌、格氏链球菌、粘性放线菌或细梭菌，肠道中的松脆杆菌、产气荚膜梭菌、大肠杆菌、克雷伯氏肺炎菌与粪肠球菌，阴道中的乳杆菌属细菌与囊肿纤维症患者肺中的绿脓杆菌，白色念珠菌与这些细菌可通过实际接触、分泌消息分子或改变环境因子来影响彼此的行为，例如绿脓杆菌可分泌一种内酯，抑制生物薄膜中白色念珠菌菌丝的形成，但不影响其整体生长速率[88][89]。还有研究显示白色念珠菌形成的生物薄膜提供了缺氧的微环境，使松脆杆菌与产气荚膜梭菌等厌氧细菌得以生长，且这些细菌可能可以促进白色念珠菌形成生物薄膜，以利自己在有氧环境下生长。白色念珠菌与细菌共同形成的生物薄膜对人体健康的影响仍不清楚[88]。

鹅口疮为白色念珠菌感染口腔造成

据统计，世界上有一半的人群口腔中有白色念珠菌[6]，甚至有更精密的方法显示90%的人皆有，但绝大多数不造成任何感染症状[93]，免疫缺乏、高糖份的饮食、配戴假牙、抽烟与口干皆会造成口腔中白色念珠菌出现的几率增加[94]。若白色念珠菌造成口腔粘膜损伤即为鹅口疮，通常不伴随其他症状且没有痛感，只有部分患者会有灼痛感[95]，其他可能的症状还包括味觉改变、触感改变、患部发红等[91]。医护人员常通过简单观察口腔即作出鹅口疮的诊断，有时则需取小量检体进行培养，再于显微镜下观察鉴别。治疗鹅口疮使用的抗真菌剂包括克催玛汝、咪康唑与耐丝菌素，较严重者则可能施以氟康唑[91]。

念珠菌性食道炎为白色念珠菌造成的食道感染，多发生于爱滋病患者、接受化疗的癌症患者等免疫缺乏的人群，但有时亦见于免疫力正常者中。念珠菌性食道炎的症状包括疼痛与吞咽困难，其诊断多为使用内视镜，治疗多使用氟康唑。感染念珠菌性食道炎的患者通常同时患有口腔感染[91]。

白色念珠菌造成的阴道感染示意图

白色念珠菌为两成女性阴道菌丛的正常成分，并不造成感染，若因激素、服用药物或免疫力下降导致阴道环境改变，而使白色念珠菌大量增殖，便可能导致念珠菌性外阴阴道炎。免疫缺乏、服用避孕药、服用抗生素与妊娠均会增加感染机会，症状包括阴道痛痒、性交与排尿时有痛感与异常的分泌物，诊断多需取小量样本进行培养，再于显微镜下观察鉴别。治疗方式于阴道涂抹抗真菌剂或口服氟康唑，严重者除继续口服氟康唑外，还可能于患部施以硼酸、耐丝菌素或氟胞嘧啶[96]。

念珠菌性外阴阴道炎是第二常见的阴道炎，仅次于细菌性阴道病[97]。有高达75%的女性在其一生中得过至少一次念珠菌性外阴阴道炎，接近半数超过两次[98][99]。约5%的女性在一年中被感染三次以上[99]。

除了以上部位之外，白色念珠菌还可感染指甲而造成念珠菌性甲癣[100]，感染甲沟造成念珠菌性甲沟炎[101]，感染嘴角造成口角炎[102]，感染舌头导致正中菱形舌炎[102]，感染男性生殖器导致龟头炎[103]，感染毛囊导致毛囊炎[103]，在消化道过度生长而造成肠胃不适等[104]。产道存有白色念珠菌的孕妇若发生早期羊膜囊破裂，可能造成新生儿感染先天性皮肤念珠菌病[105]。

白色念珠菌亦可造成全身性的感染，侵入血液、心脏、眼、骨骼等部位，其中最常见者为念珠菌血症（Candidemia），为常见的医疗照顾相关感染，在美国每年约有46000例[106]，患者多为原本就患有其他重大疾病者[107]，高风险者包括设备静脉导管的患者、住院期间长的患者、加护病房的患者、施用广效型抗生素的患者、烧烫伤患者、接受全静脉营养治疗者与嗜中性白血球低下者[92]。

全身性念珠菌症通常是以血液样本培养进行诊断，多数患者最初治疗的推荐用药为棘白菌素，感染的菌株种类与抗药性确认后则改为氟康唑，部分患者也会以氟康唑为起始用药。成功将血液中的白色念珠菌清除并消除症状后，疗程还需持续两周[108]。1999年，一篇发表于《Clinical Infectious Diseases》的研究统计美国49间医院3年间所有在院内发生的血液感染，共记录了超过一万起感染，其中念珠菌属真菌为第四常见的病原，且以白色念珠菌为大宗[57][109]。念珠菌血症的死亡率可高达40%-60%[8][110]，每年造成的医疗花费超过十亿美元[57]。