肠球菌

腸球菌屬(學名:Enterococcus),革蘭氏陽性球菌。經常以成對(雙球菌)或短鏈方式存在,故從形態上與鏈球菌屬很難區分[1]。在人類腸道裡有兩種常見的偏利共生腸球菌:糞腸球菌Enterococcus faecalis)約佔90-95%和屎腸球菌Enterococcus faecium)約佔5-10%。其他人體中較少見的菌群還有E. casseliflavusE. gallinarumE. raffinosus[1]腸球菌因為能生成抵抗藥物的物質,使它們不容易被抗生素殺死,且容易散播抗藥性並可在惡劣環境中生存,故近年來已成為臨床感染的重要致病菌之一[2][3][4][5][6][7]。尤其是E. faecium經常對氨苄青黴素(ampicillin)及萬古黴素(vancomycin)具有抗藥性,是所有腸球菌感染症中最難治療的。

肠球菌属
感染肺部組織的肠球菌
科学分类 编辑
域: 细菌域 Bacteria
界: 细菌界 Bacteria
门: 厚壁菌门 Firmicutes
纲: 芽孢杆菌纲 Bacilli
目: 乳杆菌目 Lactobacillales
科: 肠球菌科 Enterococcaceae
属: 肠球菌属 Enterococcus
(Andrewes and Horder 1906) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984
模式種
粪肠球菌
Enterococcus faecalis
(Andrewes and Horder 1906) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984

见正文

分類

腸球菌是一種移生在腸道的革蘭氏陽性菌,故名腸球菌。在19世紀末發現,早期歸為鏈球菌屬。1930年代中期,依蘭斯菲爾德血清分型(Lancefield classification),腸球菌被歸類為D群鏈球菌(Group D Streptococcus),但是與非腸球菌的D群鏈球菌,如Streptococcus bovis, 在生化特性上有相當大的差異。直到1984年,基因體DNA分析指出腸球菌和鏈球菌的不同,而將腸球菌獨立成為一屬。[8]

肠球菌属目前含40个种,临床常见的包括:[9]

  • Enterococcus alcedinis Frolková et al. 2013
  • 海水肠球菌 Enterococcus aquimarinus Švec et al. 2005
  • 驴肠球菌 Enterococcus asini de Vaux et al. 1998
  • 鸟肠球菌 Enterococcus avium (ex Nowlan and Deibel 1967) Collins et al. 1984
  • Enterococcus bulliens Kadri et al. 2016
  • Enterococcus caccae Carvalho et al. 2006
  • Enterococcus camelliae Sukontasing et al. 2007
  • Enterococcus canintestini Naser et al. 2005
  • 犬肠球菌 Enterococcus canis De Graef et al. 2003
  • 铅黄肠球菌 Enterococcus casseliflavus (ex Vaughan et al. 1979) Collins et al. 1984[10]
  • 盲肠肠球菌 Enterococcus cecorum (Devriese et al. 1983) Williams et al. 1989
  • 鸽肠球菌 Enterococcus columbae Devriese et al. 1993
  • Enterococcus crotali McLaughlin et al. 2017
  • 戴维斯肠球菌 Enterococcus devriesei Švec et al. 2005
  • Enterococcus diestrammenae Kim et al. 2013
  • 殊异肠球菌 Enterococcus dispar Collins et al. 1991
  • Enterococcus dongliensis Li and Gu 2019
  • 耐久肠球菌 Enterococcus durans (ex Sherman and Wing 1937) Collins et al. 1984
  • Enterococcus eurekensis Cotta et al. 2013
  • 粪肠球菌 Enterococcus faecalis (Andrewes and Horder 1906) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984
  • 屎肠球菌 Enterococcus faecium (Orla-Jensen 1919) Schleifer and Kilpper-Bälz 1984
  • 黄色肠球菌 Enterococcus flavescens Pompei et al. 1992,异名
  • Enterococcus florum Techo et al. 2019
  • 鹑鸡肠球菌 Enterococcus gallinarum (Bridge and Sneath 1982) Collins et al. 1984
  • 浅黄肠球菌 Enterococcus gilvus Tyrrell et al. 2002
  • 血过氧化物肠球菌 Enterococcus haemoperoxidus Švec et al. 2001
  • 赫尔曼肠球菌 Enterococcus hermanniensis Koort et al. 2004
  • 小肠肠球菌 Enterococcus hirae Farrow and Collins 1985,海氏肠球菌
  • Enterococcus hulanensis Li and Gu 2019
  • 意大利肠球菌 Enterococcus italicus Fortina et al. 2004
  • Enterococcus lactis Morandi et al. 2012
  • Enterococcus lemanii Cotta et al. 2013
  • 病臭肠球菌 Enterococcus malodoratus (ex Pette 1955) Collins et al. 1984
  • 莫拉维亚肠球菌 Enterococcus moraviensis Švec et al. 2001
  • 蒙特肠球菌 Enterococcus mundtii Collins et al. 1986
  • Enterococcus nangangensis Li and Gu 2019
  • Enterococcus olivae Lucena-Padrós et al. 2014
  • 亮黄肠球菌 Enterococcus pallens Tyrrell et al. 2002
  • 木戴胜鸟肠球菌 Enterococcus phoeniculicola Law-Brown and Meyers 2003
  • 平房肠球菌 Enterococcus pingfangensis Li and Gu 2019
  • Enterococcus plantarum Švec et al. 2012
  • 猪肠球菌 Enterococcus porcinus Teixeira et al. 2001,异名
  • 假鸟肠球菌 Enterococcus pseudoavium Collins et al. 1989
  • Enterococcus quebecensis Sistek et al. 2012
  • 棉子糖肠球菌 Enterococcus raffinosus Collins et al. 1989
  • 鼠肠球菌 Enterococcus ratti Teixeira et al. 2001
  • Enterococcus rivorum Niemi et al. 2012
  • Enterococcus rotai Sedláček et al. 2013
  • 解糖肠球菌 Enterococcus saccharolyticus (Farrow et al. 1985) Rodrigues and Collins 1991
  • 少糖肠球菌 Enterococcus saccharominimus Vancanneyt et al. 2004,异名
  • Enterococcus saigonensis Harada et al. 2016
  • Enterococcus seriolicida Kusuda et al. 1991,异名
  • Enterococcus silesiacus Švec et al. 2006
  • Enterococcus solitarius Collins et al. 1989,异名
  • Enterococcus songbeiensis Li and Gu 2019
  • 硫磺肠球菌 Enterococcus sulfureus Martinez-Murcia and Collins 1991
  • Enterococcus termitis Švec et al. 2006
  • 泰国肠球菌 Enterococcus thailandicus Tanasupawat et al. 2008
  • Enterococcus ureasiticus Sistek et al. 2012
  • Enterococcus ureilyticus Sedláček et al. 2013
  • Enterococcus viikkiensis Rahkila et al. 2011
  • 肠绒毛肠球菌 Enterococcus villorum Vancanneyt et al. 2001
  • Enterococcus wangshanyuanii Jin et al. 2017[11]
  • 香坊肠球菌 Enterococcus xiangfangensis Li et al. 2014,以哈尔滨市香坊的地名命名
  • 新疆肠球菌 Enterococcus xinjiangensis Ren et al. 2020

生理學

腸球菌在顯微鏡下典型的排列為成對或短鏈狀,很難與肺炎鏈球菌區別。腸球菌是兼性厭氧菌,可在有氧和無氧的環境中生長[12]。 雖然腸球菌不能形成孢子,但他們對於生長環境卻有很高的耐受性,例如可在下列環境中生長:溫度10-45℃、酸鹼度pH 4.5-10.0、高鹽濃度6.5%NaCl或40%膽汁[13]。最適宜生長溫度為35℃,24小時培養可以形成白色菌落。

病理學

腸球菌在臨床上引起的重要感染包括泌尿道感染菌血症、心內膜炎、憩室炎和腦膜炎[13][14] 。敏感性菌株的感染可用氨苄青黴素(ampicillin)、青黴素(penicillin)和萬古黴素(vancomycin)治療[15]。 泌尿道感染則可用呋喃妥因(nitrofurantoin)進行特異性治療,即使在萬古黴素抗藥性的情況下[16]

從醫學觀點來看,腸球菌的一個重要特性是具有高度的先天抗藥性。一些腸球菌對β-內醯胺類抗生素(β-lactam,如青黴素、頭孢菌素(cephalosporin)、碳青黴烯(carbapenem)及許多氨基糖苷類抗生素(aminoglycoside)具有抗藥性[14]。尤其是過去20多年來,抗萬古黴素腸球菌(Vancomycin-Resistant Enterococcus,VRE)在院內感染患者逐漸被檢出,尤其是在美國[13]抗萬古黴素腸球菌可用奎奴普丁/達福普丁(quinupristin/dalfopristin)來治療,約有70%的患者會達到治療效果[17],若與去氧羥四環素(doxycycline)合併治療,可降低抗藥性發生的機會。老虎黴素類抗生素(tigecycline)也已證明能用來治療腸球菌感染[18]

2008年的一研究分析了歐洲各國(北歐、英國、愛爾蘭、法國、中歐、南歐、東歐、荷蘭)抗萬古黴素腸球菌的發生與流行,並對臨床上預防抗萬古黴素腸球菌的方式提出建議。此篇文獻認為,E. faecium的氨苄青黴素(ampicillin)抗藥性可做為抗萬古黴素腸球菌風險一個很好的篩檢方法;對於分析E. faecium的基因差異(如esp基因、pruK基因)則屬次要的方式,因為這些基因學的特徵並非在所有抗氨苄青黴素(ampicillin)的E. faecium皆有一致的表現。也就是說,若沒有檢測出這些基因變異,並不能證明E. faecium菌株不會有擴散或導致疾病的風險[19]世界衛生組織(WHO)在2017年初將抗萬古黴素腸球菌列為「高度威脅」的致病菌[20]

腸球菌性腦膜炎是神經外科上罕見的併發症。它一般需要透過靜脈或鞘內萬古黴素來進行治療,但是治療效果仍有爭議[21]。新的流行病學證據顯示,腸球菌亦是慢性細菌性攝護腺炎的主要感染因子,腸球菌會在攝護腺中形成生物膜,使其難以治療。

除了抗藥性,腸球菌也會生成許多毒性因子,毒性因子是作用於人體且會引發許多病灶,甚至造成嚴重疾病的物質;這些因子皆增加了腸球菌對人體的致病力[22][23][24]

美國國家院內感染監視系統(NNIS)所建置的國家健康照護安全網路(NHSN)[25]統計發現,腸球菌是院內感染的第二大病原菌[26],且位居醫療照護相關血液感染比例的第三位[27],顯示腸球菌抗藥性所隱藏的致病風險。

Enterococcus
分类和外部资源
ICD-11XN1F7
ICD-9-CM041.04

食品應用

作為益生菌食用

腸球菌是人類和許多動物的一種腸道共生菌,糞腸球菌和屎腸球菌是最常見的菌種,這兩種腸球菌已有許多研究證明其促進人體和動物(豬、家禽等)健康的功效,因此在保健食品的應用上普遍被作為益生菌使用[28][29][30][31][32][33]。在腸道中,腸球菌會搶奪病原菌的生存空間,這時即使不小心吃入了病原菌,這些病原菌也沒辦法留在腸道中,大幅降低了它們的致病力。此外,腸球菌具有抵抗消化液的能力,作為益生菌食用時,因不容易被消化液分解,所以能有更多的菌量到達腸道,使其更容易發揮改善腸道健康的作用;因為這些特性,所以腸球菌是常見的益生菌選擇之一[34]

早在1980年代,腸球菌就被使用來治療細菌性腹瀉[35][36][37],當時被認為是藥物治療以外的另一種選擇,主要因為腸球菌在腸道內生長快速,並可抑制其它致病菌,例如大腸桿菌的生長,因此能減緩腹瀉的症狀。除了細菌性腹瀉,腸球菌也被證實能用來預防藥物型腹瀉[38][39];當服用抗生素時,腸道的菌群會因此失衡,一些致病菌就會趁機繁殖,進而造成腹瀉等症狀,腸球菌可避免服用抗生素時的不良反應發生。所以將具有抗藥性的腸球菌作為藥品,連同抗生素一同使用,達到治療效果的同時,也可以避免副作用的發生[40]

中華民國食品藥物管理署於2017年10月19日公告:預告訂定「糞腸球菌(Enterococcus faecalis)及屎腸球菌(Enterococcus faecium)不得作為食品原料使用」草案,預定2018年7月實施。因腸球菌菌株變異性大,若要作為食品原料使用,業者必須要提出數據證實安全無虞,經個案審議才有機會使用。屆時規定若正式施行後,經查獲食品使用的原料不符規定者,將可依法開罰[41]

食用的健康風險

1998年美國一項研究發現,腸球菌在腸道聚集生長的過程會產生相當可觀的自由基,這些自由基很可能導致腸黏膜細胞不正常增生,進而引發大癌直腸癌的風險[42]

腸球菌具有很強的抗藥性散播能力[43][44][45],造成原本可以被殺死的細菌變成殺不死,因此不被認為是一般公認安全(Generally Recognized as Safe,GRAS)的菌種[46][47],作為益生菌使用仍有安全上的問題,特別是在細菌感染、免疫力低下的患者和老年人身上[46][48][49]。除了抗藥性的散播能力,腸球菌也可能散播毒性因子[48][49][50][51][52],增加了腸球菌在食品應用上的疑慮,故腸球菌作為益生菌原料的安全性必須審慎評估。

腸球菌因抗藥因子和毒性因子的高度散播能力,使腸球菌容易獲得或傳遞這些對健康有風險的因子,最後衍生出藥物殺不死的病菌,造成了治療上的困難,顯示腸球菌對人體健康的潛在危害[44][47][50][51][52]。因此,考慮到腸球菌感染在人類流行病學上的進展,以及腸球菌對人體健康可能具有的風險, 世界衛生組織(WHO)在2002年提出報告不建議腸球菌作為益生菌提供給人類使用[53],2007年歐洲食品安全局(EFSA)也認為腸球菌並非屬於合格認定安全(Qualified Presumption of Safety,QPS)的菌種[54][55],2011年美國食品藥品監督管理局(FDA)的乳製品指導方針草案[56]也不建議將腸球菌作為益生菌使用。中國[57][58] 、加拿大[59][60]等國也禁止或不建議腸球菌作為益生菌成分。根據許多研究結果及主要國家的安全評估,腸球菌作為益生菌對人體健康的不良影響無法完全排除,因此禁止或有條件的使用是有其必要性的。

腸球菌專家、美國哈佛大學醫學院的Michael S. Gilmore博士團隊在其所撰寫的《Enterococci》一書中,除了提及美國FDA與歐洲食品安全局不建議使用腸球菌作為益生菌給人類食用之外,更寫到腸球菌必須確定無毒性因子以及必須以活體試驗(in vivo)證明不具有基因水平轉移的能力(會導致抗藥性的散播)才可以作為益生菌食用;然而,到2014年為止,科學界並沒有發現不具基因轉移能力的腸球菌菌株[43]。有研究顯示一些從食物分離出來的腸球菌可能藏有毒性因子,但毒性的顯現卻並非由特定的毒性因子所掌控,而是由更複雜的過程所導致。[44]。因此,腸球菌作為益生菌使用仍有相當大的爭議,想藉由食用這類益生菌來促進健康的同時,也不應忽視腸球菌對人體健康的不良影響。

藥品應用

目前腸球菌應用於醫藥級的藥用益生菌(pharmaceutical probiotics)主要在歐洲與亞洲部分國家通過上市。市面上以屎腸球菌(E. faecium)作為藥用益生菌的安全菌株,主要源自於瑞士原料藥廠Cerbios-Pharma SA所研發的Enterococcus faecium SF68®(cernelle 68)菌株。德國、台灣與日本的藥廠則多半以糞腸球菌(E. faecalis)研發安全菌株製成藥用的益生菌。

屎腸球菌(E. faecium

瑞士Cerbios-Pharma SA藥廠獲得cGMP製程認證,專精於研發與生產醫藥等級的益生菌,主要銷往歐盟各國、美國、日本、韓國等生技市場。在腸球菌的部分,研發Enterococcus faecium SF68®活性屎腸球菌,並通過雙盲臨床藥物測試,用來預防與治療腸道相關的病症[61]

法國Sanofi藥廠的Bioflorin®[62]、巴基斯坦RG Pharmacutica藥廠的Newflora®[63][64]與韓國東丘(DongKoo)藥廠的Ventrux[65]、Bio-Balance[66]都是使用瑞士Cerbios-Pharma SA藥廠的SF68®菌株。台灣有廠商輸入韓國東丘藥廠的衛樂舒散(衛署藥輸字第021237號),衛樂舒藥品仿單上為SF68®菌株[67],然而衛福部食藥署的許可證內容卻標示菌種為糞腸球菌(S. faecalis[68],此出入仍有待查證當中。

糞腸球菌(E. faecalis

德國SymbioPharm GmbH藥廠研發E. faecalis DSM 16440菌株[69],開發Symbioflor® 1[70]與Pro-Symbioflor®[71]等藥用益生菌,除了可改善腸胃不適的症狀,也可強化免疫系統,緩解呼吸道發炎,例如鼻竇炎與支氣管炎的症狀。

台灣製造生產含有腸球菌的藥品有百賜益錠Bio-Three Tablets [72]及"大豐"固兒美顆粒Goodmin Granules "T.F."[73],主要用於整腸與治療消化不良等腸道不適症狀[74]

武田製藥的新ビオフェルミンS(欣表飛鳴)[75]也含有糞腸球菌,具有調整消化及整腸的功效。

抗性腸球菌藥品

武田製藥的ビオフェルミンR(表飛鳴,菌株129 BIO 3B-R)[76][77]成分含有耐性的糞腸球菌(E. faecalis),用於改善投與抗生素、化學療法製劑時,腸內菌叢異常所引起的症狀,提高對害菌的殺菌效果,進而減少抗生素的使用量,以防止副作用產生。

抗性藥品的抗藥性並不會轉移至人體其他菌叢。ビオフェルミンR即特別強調其抗藥性並非由質粒(plasmid)表現,而是由染色體進行混合培養的結果,因此抗藥性不會轉移至腸道的大腸桿菌及腸球菌等正常菌叢當中。由於其不會導致治療使用的抗生素失去活性,因此即使抗菌劑存在也會增殖,經由產生乳酸,可改善腸內菌叢的異常,發揮整腸的作用。

作為飼料添加物

目前歐洲食品安全局規定腸球菌E. faecium使用在動物飼料,須通過相關的安全評估,包括了不得檢出三種毒性因子和DNA標記:IS16、Esp、hyl-like,以及氨苄青黴素(ampicillin)的最低抑菌濃度(MIC)不得超過2 mg/L,若不符合上述的檢驗標準,則認定為不安全,此腸球菌不可使用於飼料添加物當中[78]

水質標準評估

水質中的腸球菌標準非常嚴格,例如在夏威夷州和美國的大部分地區,其海灘周圍的水域是每100毫升水中,五個星期的平均值不得超過35菌落形成單位(CFU)的腸球菌,否則該地區可能會發布警告,要求民眾遠離海灘[79]。2004年,腸球菌更取代了糞大腸菌群和大腸桿菌,成為新的美國聯邦公共鹽水和淡水海域水質標準[80]

中華民國的海灘水質也是參考香港及美國,主要以甲類海域之海洋環境品質標準—大腸桿菌群之菌落數在1000 CFU/100mL以下(以下簡稱「符合甲類」)為判定依據。符合甲類者,再以腸球菌群區分為「優良」或「普通」。當大腸桿菌群 ≦ 1000 CFU/100mL,且腸球菌群 ≦ 50 CFU/100mL,水質標準為「優良」。當大腸桿菌群 ≦1000 CFU/100mL,但腸球菌群>50 CFU/100mL,水質標準為「普通」。若大腸桿菌群>1000 CFU/100mL,則「不宜親水活動[81]

實驗室檢驗

腸球菌通常會在羊血瓊脂(sheep's blood agar)上呈現γ-溶血反應[14]

参考文献

  1. Gilmore MS; et al. . Washington, D.C.: ASM Press. 2002. ISBN 978-1-55581-234-8.
  2. Arias, Cesar A.; Murray, Barbara E. . Nature Reviews. Microbiology. 2012-03-16, 10 (4): 266–278 [2017-08-30]. ISSN 1740-1534. PMC 3621121可免费查阅. PMID 22421879. doi:10.1038/nrmicro2761. (原始内容存档于2019-07-24).
  3. Hultin, T. A.; Weber, W. W. . Biochemical Pharmacology. 1986-04-01, 35 (7): 1214–1216 [2017-08-30]. ISSN 0006-2952. PMID 3485979. (原始内容存档于2019-07-24).
  4. Mohammadi, F.; Ghafourian, S.; Mohebi, R.; Taherikalani, M.; Pakzad, I.; Valadbeigi, H.; Hatami, V.; Sadeghifard, N. . British Journal of Biomedical Science. 2015, 72 (4): 182–184 [2017-08-30]. ISSN 0967-4845. PMID 26738400. (原始内容存档于2019-07-24).
  5. Li, Bin; Ma, Chuan-Ling; Yu, Xiao; Sun, Yao; Li, Mei-Mei; Ye, Jian-Zhong; Zhang, Ya-Pei; Wu, Qing; Zhou, Tie-Li. . Journal of Microbiology, Immunology, and Infection = Wei Mian Yu Gan Ran Za Zhi. August 2016, 49 (4): 595–599 [2017-08-30]. ISSN 1995-9133. PMID 26210761. doi:10.1016/j.jmii.2015.05.010. (原始内容存档于2019-07-23).
  6. de Kraker, M. E. A.; Jarlier, V.; Monen, J. C. M.; Heuer, O. E.; van de Sande, N.; Grundmann, H. . Clinical Microbiology and Infection: The Official Publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. September 2013, 19 (9): 860–868 [2017-08-30]. ISSN 1469-0691. PMID 23039210. doi:10.1111/1469-0691.12028. (原始内容存档于2019-07-22).
  7. Daniel, Diane Sunira; Lee, Sui Mae; Dykes, Gary A.; Rahman, Sadequr. . Applied and Environmental Microbiology. September 2015, 81 (18): 6090–6097 [2017-08-30]. ISSN 1098-5336. PMC 4542241可免费查阅. PMID 26150452. doi:10.1128/AEM.01741-15. (原始内容存档于2019-07-22).
  8. Schleifer KH; Kilpper-Balz R. . Int. J. Sys. Bacteriol. 1984, 34: 31–34 [2017-09-01]. doi:10.1099/00207713-34-1-31. (原始内容存档于2019-04-23).
  9. . GBIF. [2022-06-09]. (原始内容存档于2022-01-14).
  10. Collins, M. D., Jones, D., Farrow, J. A. E., Kilpper-Bälz, R., Schleifer, K. H. (1984). Enterococcus avium nom. rev., comb. nov.; E. casseliflavus nom. rev., comb. nov.; E. durans nom. rev., comb. nov.; E. gallinarum comb. nov.; and E. malodoratus sp. nov. Int.J.Syst.Bacteriol. 34 : 220-223 .
  11. Jin D , Yang J , Lu S ,et al.Enterococcus wangshanyuanii sp. nov. isolated from faeces of yaks (Bos grunniens)[J].Int J Syst Evol Microbiol, 2017, 67(12).DOI:10.1099/ijsem.0.002447.
  12. Fischetti VA, Novick RP, Ferretti JJ, Portnoy DA, Rood JI (编). . ASM Press. 2000. ISBN 1-55581-166-3.
  13. Fisher K, Phillips C. . Microbiology. 2009, 155 (Pt6): 1749–57. PMID 19383684. doi:10.1099/mic.0.026385-0.
  14. Ryan KJ, Ray CG (编). 4th. McGraw Hill. 2004: 294–5. ISBN 0-8385-8529-9.
  15. Pelletier LL Jr. 4th. Univ of Texas Medical Branch. 1996 [2014-11-13]. ISBN 0-9631172-1-1. (原始内容存档于2009-02-05).
  16. Zhanel GG, Hoban DJ, Karlowsky JA. . Antimicrob. Agents Chemother. January 2001, 45 (1): 324–6. PMC 90284可免费查阅. PMID 11120989. doi:10.1128/AAC.45.1.324-326.2001.
  17. Tünger A, Aydemir S, Uluer S, Cilli F. . Indian J Med Res. 2004, 120 (6): 546–52 [2017-09-01]. PMID 15654141. (原始内容存档于2019-07-22).
  18. Moellering RC Jr, Wennersten C. . Rev Infect Dis 1983 Jul-Aug: S528–32. [2017-09-02]. (原始内容存档于2019-07-24).
  19. Werner, G.; Coque, T. M.; Hammerum, A. M.; et al. . Euro Surveillance: Bulletin Europeen Sur Les Maladies Transmissibles = European Communicable Disease Bulletin. 2008-11-20, 13 (47) [2017-08-31]. ISSN 1560-7917. PMID 19021959. (原始内容存档于2019-07-23).
  20. (PDF). [2017-09-01]. (原始内容 (PDF)存档于2021-03-09).
  21. Guardado R; Asensi V; Torres JM; et al. . Scand. J. Infect. Dis. 2006, 38 (8): 584–8 [2017-09-01]. PMID 16857599. doi:10.1080/00365540600606416. (原始内容存档于2019-07-22).
  22. Dworniczek, Ewa; Piwowarczyk, Justyna; Bania, Jacek; et al. . Acta Microbiologica Et Immunologica Hungarica. June 2012, 59 (2): 263–269 [2017-08-31]. ISSN 1217-8950. PMID 22750786. doi:10.1556/AMicr.59.2012.2.11. (原始内容存档于2019-07-22).
  23. Fernandes, Sanal C.; Dhanashree, B. . The Indian Journal of Medical Research. May 2013, 137 (5): 981–985 [2017-08-31]. ISSN 0971-5916. PMC 3734693可免费查阅. PMID 23760387. (原始内容存档于2019-07-19).
  24. Yang, Jing-xian; Li, Tong; Ning, Yong-zhong; et al. . Infection, Genetics and Evolution: Journal of Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics in Infectious Diseases. July 2015, 33: 253–260 [2017-08-31]. ISSN 1567-7257. PMID 25976380. doi:10.1016/j.meegid.2015.05.012. (原始内容存档于2019-07-22).
  25. . [2017-09-02]. (原始内容存档于2021-04-16).
  26. Sievert DM; Ricks P; Edwards JR; et al. . Infect Control Hosp Epidemiol. 2013, 34 (1): 1–14 [2017-09-01]. doi:10.1086/668770. (原始内容存档于2020-05-13).
  27. Dara Torres; Miriam Gonzalez; Adriana Loera; et al. . Am J Infect Control. 2016, 44 (4): 432–437. doi:10.1016/j.ajic.2015.11.007.
  28. Sivieri, K.; Spinardi-Barbisan, A. L. T.; Barbisan, L. F.; Bedani, R.; Pauly, N. D.; Carlos, I. Z.; Benzatti, F.; Vendramini, R. C.; Rossi, E. A. . European Food Research and Technology. 2008-12-01, 228 (2): 231–237 [2017-08-31]. ISSN 1438-2377. doi:10.1007/s00217-008-0927-6. (原始内容存档于2019-07-20) (英语).
  29. Gautschi, J. R.; Clarkson, J. M. . European Journal of Biochemistry. 1975-01-02, 50 (2): 403–412 [2017-08-31]. ISSN 0014-2956. PMID 1168572. (原始内容存档于2019-07-18).
  30. Kato, Y.; Okazaki, T.; Mochizuki, T.; Tashima, M.; Sawada, H.; Uchino, H.; Obayashi, T. . [Rinsho Ketsueki] The Japanese Journal of Clinical Hematology. April 1987, 28 (4): 608–615 [2017-08-31]. ISSN 0485-1439. PMID 3476767. (原始内容存档于2019-07-21).
  31. Griko, S. P. . Problemy Tuberkuleza. 1966, 44 (3): 33–37 [2017-08-31]. ISSN 0032-9533. PMID 5300979. (原始内容存档于2019-07-21).
  32. Rossi, Elizeu Antonio; Vendramini, Regina Célia; Carlos, Iracilda Zeppone; de Oliveira, Maurício Gonçalves; de Valdez, Graciela Font. . Archivos Latinoamericanos De Nutricion. March 2003, 53 (1): 47–51 [2017-08-31]. ISSN 0004-0622. PMID 12942871. (原始内容存档于2019-07-22).
  33. Enterococcus organisms and their use as probiotics in alleviating irritable bowel syndrome symptoms. European Patent 0508701 (B1),1996.
  34. Franz, C. M.; Holzapfel, W. H.; Stiles, M. E. . International Journal of Food Microbiology. 1999-03-01, 47 (1-2): 1–24 [2017-08-31]. ISSN 0168-1605. PMID 10357269. (原始内容存档于2019-07-25).
  35. Lewenstein A; Frigerio G; Mangiagli A. . Curr Ther Res. 1979, 26: 967–981.
  36. Bellomo G; Mangiagli A; Nicastro L; Frigerio G. . Curr Ther Res. 1980, 28: 927–936.
  37. Canganella, F.; Gasbarri, M.; Massa, S.; et al. . Microbiological Research: 167–175. doi:10.1016/s0944-5013(96)80041-3.
  38. Borgia, M., Sepe, N., Brancato, V., Costa, G., Simone, P., Borgia, R. . Curr Ther Res. 1982, 31: 265–271.
  39. Wunderlich, P. F.; Braun, L.; Fumagalli, I.; D'Apuzzo, V.; Heim, F.; Karly, M.; Lodi, R.; Politta, G.; Vonbank, F. . The Journal of International Medical Research. July 1989, 17 (4): 333–338 [2017-08-31]. ISSN 0300-0605. PMID 2676650. doi:10.1177/030006058901700405. (原始内容存档于2019-07-21).
  40. Hammad, A. M.; Shimamoto, T. . Journal of Applied Microbiology. October 2010, 109 (4): 1349–1360 [2017-08-31]. ISSN 1365-2672. PMID 20497275. doi:10.1111/j.1365-2672.2010.04762.x. (原始内容存档于2019-07-25).
  41. . [2017-10-19]. (原始内容存档于2019-07-24).
  42. Winters, Michael D.; Schlinke, Tiffany L.; Joyce, Wendy A.; Glore, Stephen R.; Huycke, Mark M. . The American Journal of Gastroenterology: 2491–2500. doi:10.1111/j.1572-0241.1998.00710.x.
  43. Gilmore, Michael S. (编). . Boston: Massachusetts Eye and Ear Infirmary. 2014 [2017-09-01]. PMID 24649510. (原始内容存档于2019-07-22).
  44. Franz, Charles M. A. P.; Huch, Melanie; Abriouel, Hikmate; Holzapfel, Wilhelm; Gálvez, Antonio. . International Journal of Food Microbiology. 2011-12-02, 151 (2): 125–140 [2017-08-31]. ISSN 1879-3460. PMID 21962867. doi:10.1016/j.ijfoodmicro.2011.08.014. (原始内容存档于2019-07-19).
  45. Murray, B. E. . The New England Journal of Medicine. 2000-03-09, 342 (10): 710–721 [2017-08-31]. ISSN 0028-4793. PMID 10706902. doi:10.1056/NEJM200003093421007. (原始内容存档于2019-07-21).
  46. Murlidhar,, Meghwal,; Raj,, Goyal, Megh; S.,, Chavan, Rupesh. . Oakville, ON. ISBN 9781771883801. OCLC 965781424.
  47. Reidel, W. L.; Clouse, R. E. . Digestive Diseases and Sciences. November 1985, 30 (11): 1065–1071 [2017-08-31]. ISSN 0163-2116. PMID 4053917. (原始内容存档于2019-07-12).
  48. Eaton, Tracy J.; Gasson, Michael J. . Applied and Environmental Microbiology. 2001-04-01, 67 (4): 1628–1635 [2017-08-31]. ISSN 0099-2240. PMID 11282615. doi:10.1128/AEM.67.4.1628-1635.2001. (原始内容存档于2021-04-26) (英语).
  49. Lund, B.; Edlund, C. . Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. 2001-05-01, 32 (9): 1384–1385 [2017-08-31]. ISSN 1058-4838. PMID 11303279. doi:10.1086/319994. (原始内容存档于2019-07-23).
  50. Tamimi, S. O.; Ahmed, A. . The Journal of Pathology. September 1986, 150 (1): 43–49 [2017-08-31]. ISSN 0022-3417. PMID 3023597. doi:10.1002/path.1711500108. (原始内容存档于2019-07-21).
  51. Franz, Charles M. A. P.; Stiles, Michael E.; Schleifer, Karl Heinz; Holzapfel, Wilhelm H. . International Journal of Food Microbiology. 2003-12-01, 88 (2-3): 105–122 [2017-08-31]. ISSN 0168-1605. PMID 14596984. (原始内容存档于2019-07-18).
  52. Araújo, Tatiane Ferreira; Ferreira, Célia Lúcia de Luces Fortes. . Brazilian Archives of Biology and Technology. June 2013, 56 (3): 457–466 [2017-08-31]. ISSN 1516-8913. doi:10.1590/S1516-89132013000300014. (原始内容存档于2019-07-18).
  53. Probiotics in food: Health and nutritional properties and guidelines for evaluation. ISSN: 0254-4725.
  54. Introduction of a Qualified Presumption of Safety (QPS) approach for assessment of selected microorganisms referred to EFSA. The EFSA Journal. 2007;587:1–16.
  55. Scientific Opinion on the maintenance of the list of QPS biological agents intentionally added to food and feed (2013 update). EFSA Journal 2013;11(11):3449 [106 pp.].
  56. Dietary Supplements: New Dietary Ingredient Notifications and Related Issues: Guidance for Industry. U.S. FDA, Center for Food Safety and Applied Nutrition; August 2016.
  57. (PDF). [2017-09-01]. (原始内容 (PDF)存档于2017-09-01).
  58. . [2017-09-01]. (原始内容存档于2017-01-18).
  59. Report submitted to the Natural Health Products Directorate, Health Canada. Nutritech Consulting Winnipeg, Manitoba; March 2005.
  60. . [2017-09-02]. (原始内容存档于2018-11-28).
  61. . [2017-09-03]. (原始内容存档于2019-09-30).
  62. . [2017-09-03]. (原始内容存档于2021-01-24).
  63. . [2017-09-03]. (原始内容存档于2017-09-03).
  64. . [2017-09-03]. (原始内容存档于2019-10-01).
  65. . [2017-09-03]. (原始内容存档于2018-06-29).
  66. . [2017-09-03]. (原始内容存档于2017-09-03).
  67. . [2017-09-03]. (原始内容存档于2018-06-29).
  68. . [2017-09-03]. (原始内容存档于2019-10-12).
  69. Enck P, Zimmermann K, Menke G, Müller-Lissner S, Martens U, Klosterhalfen S. . Neurogastroenterol Motil. Oct 2008, 20 (10): 1103–9 [2017-09-04]. doi:10.1111/j.1365-2982.2008.01156.x. (原始内容存档于2019-07-23).
  70. . [2017-09-04]. (原始内容存档于2018-06-29).
  71. . [2017-09-04]. (原始内容存档于2018-06-29).
  72. . [2017-09-04]. (原始内容存档于2019-07-23).
  73. . [2017-09-04]. (原始内容存档于2019-07-24).
  74. Yoshimatsu Y, Yamada A, Furukawa R, Sono K, Osamura A, Nakamura K, Aoki H, Tsuda Y, Hosoe N, Takada N, Suzuki Y. . World J Gastroenterol. 2015-05-21, 19 (21): 5985–94. doi:10.3748/wjg.v21.i19.5985.
  75. . [2017-09-04]. (原始内容存档于2021-04-13).
  76. {{Cite journal|title=ビオフェルミンR |url=http://www.biofermin.co.jp/iryo/pdf/bfr_if_2013_3.pdf 页面存档备份,存于
  77. {{Cite journal|title=衛署藥輸字第020043號 表飛鳴樂散|url=http://www.fda.gov.tw/MLMS/ShowFile.aspx?LicId=02020043&Seq=014&Type=9 页面存档备份,存于
  78. EFSA Panel on Additives and Products or Substances used in Animal Feed (FEEDAP). . EFSA Journal. 2012-05-01, 10 (5): n/a–n/a [2017-08-31]. ISSN 1831-4732. doi:10.2903/j.efsa.2012.2682. (原始内容存档于2017-08-31) (英语).
  79. (PDF). Hawaii State Department of Health. [2012-05-18]. (原始内容 (PDF)存档于2011-11-11).
  80. . EPA. [2004-07-09]. (原始内容存档于2005-09-21).
  81. . [2017-09-03]. (原始内容存档于2019-07-22).
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