环孢素

环孢素英語:)也称为“环孢菌素”或“环孢霉素”,属一种钙调磷酸酶抑制剂,被廣泛用於預防器官移植排斥的免疫抑制劑。它藉由抑制T細胞的活性跟生長而達到抑制免疫系統的活性。环孢素于1969年由挪威Sandoz製藥公司科學家於土壤樣本中的真菌——多孔木霉Tolypocladium inflatum)中首次分離出來。

环孢素
臨床資料
商品名Neoral, Sandimmune
AHFS/Drugs.comMonograph
MedlinePlusa601207
懷孕分級
  • : C
给药途径口服、IV、滴眼
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
生物利用度不定
药物代谢肝脏
生物半衰期不定(约24小时)
排泄途徑胆道
识别
  • (E)-14,17,26,32-tetrabutyl-5-ethyl-8-(1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl) -1,3,9,12,15,18,20,23,27-nonamethyl-11,29-dipropyl-1,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30- undecaazacyclodotriacontan-2,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecaone
CAS号59865-13-3  checkY
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.119.569
化学
化学式C62H111N11O12
摩尔质量1202.61
  • InChI=1S/C62H111N11O12/c1-25-27-28-40(15)52(75)51-56(79)65-43(26-2)58(81)67(18)33-48(74)68(19)44(29-34(3)4)55(78)66-49(38(11)12)61(84)69(20)45(30-35(5)6)54(77)63-41(16)53(76)64-42(17)57(80)70(21)46(31-36(7)8)59(82)71(22)47(32-37(9)10)60(83)72(23)50(39(13)14)62(85)73(51)24/h25,27,34-47,49-52,75H,26,28-33H2,1-24H3,(H,63,77)(H,64,76)(H,65,79)(H,66,78)/b27-25+/t40-,41+,42-,43+,44+,45+,46+,47+,49+,50+,51+,52-/m1/s1 checkY
  • Key:PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N checkY

虽然大部分的多肽都是由核糖体合成的,但环孢素这种具有11個胺基酸并非由核醣體合成,且其中含有一個在自然界非常少見的D-氨基酸

生物合成

环孢素是由环孢菌素合成酶(ciclosporin synthetase)——一种非核醣體多肽合成酶合成的。

作用机制

环孢素最主要的作用是降低T細胞的活性及T細胞所產生的免疫反應。

环孢素能与淋巴球(尤其是T細胞)細胞質中的蛋白质——亲环蛋白(cyclophilin)结合。包含环孢素与亲环蛋白的結合蛋白會抑制钙调磷酸酶(在正常情況下,會活化白细胞介素2(interleukin 2,IL-2)的轉錄)。活化T細胞受體會增加細胞內鈣離子濃度,經由钙调蛋白将钙调磷酸酶去活化,接著去活化進一步將活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T-cells,NFATc)去磷酸化,它便會進入T細胞的細胞核促使IL-2及相关细胞因子轉錄。环孢素与亲环蛋白相结合后,能抑制NFATc的去磷酸化;此外,环孢素還會抑制淋巴因子的生成及白细胞介素的釋放。

环孢素會阻止线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)的開啟,而抑制了细胞色素c(是一种強力促使細胞死亡因子)的釋放。雖然這個機轉沒有被拿來做臨床用途,但對於細胞凋零的研究有著重大影響。

醫藥應用

於1972年1月31號,在一次的免疫抑制試驗中,Sandoz的員工發現环孢素有免疫抑制的功能。劍橋大學的 Calne 和他的同事發現环孢素可以成功的用於腎臟移植的免疫抑制;匹茲堡大學附設醫院的醫生湯瑪斯‧史塔哲發現可以用於肝臟移植的免疫抑制。直到1983年時,环孢素才被正式用於臨床使用。

除了用於移植时免疫抑制外,還可用於治疗牛皮癬、嚴重異位性皮膚炎(severe atopic dermatitis)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)、慢性自體免疫蕁麻疹(chronic autoimmune urticaria)、類風濕性關節炎和其他的相關疾病,但通常只用於比較嚴重的疾病。在美國常做成眼用乳劑治療乾眼症。有許多關於环孢素用於自體免疫疾病的研究,有時也有用作動物用藥的案例,特別是免疫調節過盛的溶血性貧血

副作用及交互作用

毛髮增生、高血壓

參考資料

    外部連接

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