阿貝西利

阿貝西利(Abemaciclib)是一种用于治疗晚期或转移性乳癌的药物。為礼来公司(Eli Lily)研發的一種CDK4CDK6选择性抑制剂[1]

阿貝西利
臨床資料
读音/ʌˌbɛməˈsklɪb/
u-BEM-ə-SY-klib
商品名捷癌寧(Verzenio)、Verzenios、Ramiven、Zenlistik
其他名稱LY2835219
AHFS/Drugs.com消费者药物信息
核准狀況
给药途径口服藥錠
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
  • Rx-only
  • 处方药(-only)
藥物動力學數據
生物利用度45%
血漿蛋白結合率96.3%
生物半衰期18.3 hrs
排泄途徑81% 經由糞便, 3% 經由尿液
识别
  • N-[5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-2-pyrimidinamine
CAS号1231929-97-7
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
PDB配體ID
CompTox Dashboard (EPA)
ECHA InfoCard100.233.787
化学
化学式C27H32F2N8
摩尔质量506.61 g·mol−1
3D模型(JSmol
  • CCN1CCN(CC1)Cc2ccc(nc2)Nc3ncc(c(n3)c4cc5c(c(c4)F)nc(n5C(C)C)C)F
  • InChI=1S/C27H32F2N8/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)20-12-21(28)26-23(13-20)37(17(2)3)18(4)32-26/h6-7,12-15,17H,5,8-11,16H2,1-4H3,(H,30,31,33,34)
  • Key:UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N

2015年10月,美国食品和药物管理局(FDA)以突破創新治療的名義核准該藥物[2]。2017年9月28日,它被 FDA 批准在美国用于治疗某些乳癌病人[3]

適應症

2017 年 9 月,此藥物在美國被批准用於“雌激素受體 (HR) 陽性、人類上皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的晚期乳癌病人,或是接受過針對激素的治療後仍病情惡化的轉移乳癌病人。

對乳癌病人的研究,比較以fulvestrant加上安慰劑,以及使用fulvestrant併用abemaciclib的治療,併用abemaciclib的病人無惡化存活期平均為16.4個月,安慰劑組為9.3個月。

副作用

在研究中, 發生率在20%以上的副作用有腹泻、恶心和呕吐、白血球低下(低白血球计数),包括嗜中性白血球低下贫血、血小板低下、胃痛、感染、疲劳、食欲下降和头痛。[4][5]

藥物交互作用

由于 abemaciclib 主要由肝臟酵素CYP3A4代谢,因此抑制CYP3A4的藥物(如酮康唑)可能會增加其血浆濃度。反之,CYP3A4 的誘導劑會降低 abemaciclib 的血浆浓度,如利福平[5]

药理學

作用机制

与同類药物palbociclib和瑞博西利(ribociclib)一樣,abemaciclib 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6)。[5]这些酶负责磷酸化,可使视网膜母细胞瘤蛋白失活(该蛋白作用於細胞週期從 G1期進展到 S期)。[6]阻断该路徑可防止细胞进入 S 期,从而诱导细胞凋亡[5]使用癌細胞進行體外研究,發現 abemaciclib 誘導非細胞凋亡性的細胞死亡,特徵是形成了源自溶酶體的細胞質液泡。此結果顯示除了抑制細胞週期蛋白依賴性激酶外,可能還有其他作用機制。[7]

药物动力学

N-去乙基 abemaciclib (N-desethylabemaciclib,M2),主要代谢物

口服后,绝对生物利用度为 45%。平均 8 小时后达到最高血浆浓度(范围:4.1-24.0 小时)。在循环中,96.3% 的 abemaciclib 与血浆蛋白結合。本藥物主要通过肝臟的酵素 CYP3A4 代谢为N-去乙基 abemaciclib (M2),另有較小部分代謝成羟基衍生物 (M18、M20) 和另一种氧化代谢物 (M1)。这些代谢物具有与原藥物相似的高血浆蛋白结合率。[5]

Abemaciclib 主要通过粪便排泄 (81%),少量通过尿液排泄 (3%)。其排除半衰期平均为 18.3 小时。[5]

临床试验

治療乳癌的研究,于 2014 年 5 月和 12 月宣布了成功的 I 期[8]和 II 期[9]試驗結果。

截至2016年初,abemaciclib進行了三個第三期臨床試驗。

  • MONARCH 2:研究併用abemaciclib與fulvestrant治療女性乳癌病人,2017 年 3 月,礼来宣布在雌激素受體陽性與和HER2阴性晚期或转移性乳癌,併用組與使用fulvestrant加上安慰劑的對照組相比,無惡化存活期較優。[10]由此,2017 年 9 月 FDA 批准使用。[11]
  • MONARCH 3 研究[12]

化学

可利用鈴木反應以四步驟合成,下一步是Buchwald-Hartwig 胺化,最后一步是使用劉卡特反应的还原胺化[13]

参考

  1. Lu J. . Journal of Hematology & Oncology. August 2015, 8 (1): 98. PMC 4534142可免费查阅. PMID 26264704. doi:10.1186/s13045-015-0194-5.
  2. Digiulio, Sarah. . Oncology Times (LWW Journals). 8 October 2015 [30 March 2016]. (原始内容存档于2021-06-04).
  3. (新闻稿). Food and Drug Administration. 28 September 2017 [2023-02-03]. (原始内容存档于2019-04-23).
  4. Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
  5. (PDF). September 2017 [2021-09-05]. (原始内容存档 (PDF)于2021-09-05).
  6. . Cell. October 1991, 67 (2): 293–302. PMID 1655277. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w.
  7. . Cancer Sci. Jun 2020, 111 (6): 2132–2145. PMC 7293084可免费查阅. PMID 32304130. doi:10.1111/cas.14419.
  8. . [2021-09-05]. (原始内容存档于2015-09-18).
  9. . [2021-09-05]. (原始内容存档于2021-06-03).
  10. . [2021-09-05]. (原始内容存档于2017-12-01).
  11. . [2021-09-05]. (原始内容存档于2018-12-19).
  12. . [2021-09-05]. (原始内容存档于2021-06-04).
  13. . Tetrahedron Letters. February 2015, 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.